Transcription
Postavení taxanů aanthracyklinů v terapiikarcinomu prsuMUDr. Tomáš SvobodaKMO, Medlov 14.6.2008
EBCTCG Meta-analýza 2005-06Mortalita na karcinom prsuTaxany Anthra CMF Bez Chemo10-y přínos 4.3% (SE 1.0)Logrank 2p 0.000015010-y přínos 4.3% (SE 1.0)Logrank 2p 0.0000310-y přínos 5.1% (SE 1.6)Logrank 2p 0.00001CMF31.3%Anthr.31.0%Kontroly36.4%403020.520% arsTaxany25.9%Years0051005100510Death rates (% / year: total – rate in women without recurrence) & logrank analysesPeto R on behalf of the EBCTCG. SABCS, December 13, 2007.Veronique Cocquyt
Předběžné výsledky UK studie:Taxotere jako adjuvantníchemoterapie (TACT)Ellis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].Veronique Cocquyt
TACT – Design & Nábor4162 žen randomizováno 2/01 – 7/03 ve 104 centrechKONTROLY: N 2089Centres using FEC controlN 1265E-CMF controlN 824Centra si volila kontrolní rameno.RANDOMIZACEFEC:ORFEC: 600/60/600 mg/m2 q3wk x 8E-CMF:CMF: Classical Bonnadonna orEpirubicin:2100mg/m q3wk x 4 Classical IV regimen x4EXPERIMENTÁLNÍ: N 2073E-CMF controlN 815Pro všechna centra.FEC-T:FEC: 600/60/600 mg/m2q3wk x 4Centres using FEC controlN 1258Docetaxel:100 mg/m2 q3wk x 4Eligibilita: N či high risk N0, kompletně odstraněný invasivní BCEllis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].Veronique Cocquyt
TACT – DFS a OSDISEASE-FREE SURVIVALFEC-T: 473/20735yr DFS: 74.7% (95% CI: 72.5–76.8)100Control: 484/20895yr DFS: 73.9% (95% CI: 71.7 – 76.0)75FEC-T: 316/20735 yr OS: 82.0% (95% CI: 79.9–83.9)100Control: 323/20895 yr OS: 81.8% (95% CI: 79.7–83.7)75% Alive% Surviving Disease-FreeOVERALL SURVIVAL50255025HR 0.97 (95% CI: 0.86 – 1.10)Stratified log rank test: p 0.62HR 0.98 (95% CI: 0.84 - 1.14)Stratified log rank test: p 0.76000123450Time from randomization (Years)Ellis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].1234Time from randomization (Years)Veronique Cocquyt5
2007 Taxane Global Scene: DFSHazard RatioCombination TreatmentBCIRG 001E2197US OncologyBIG 2-98 (AT v AC)0.72 (0.59 - 0.88)0.93 (0.76 - 1.12)0.72 (0.54 - 0.96)0.93 (0.75 - 1.14)Sequential Treatment (unequal duration)CALGB 9344NSABP B-28NSABP B-27BIG 2-98 (A-T v A)ECTOTaxit 216HeCOG0.83 (0.73 - 0.94)0.83 (0.72 - 0.95)0.91 (0.77 - 1.08)0.79 (0.64 - 0.98)0.66 (0.48 - 0.91)0.78 (0.61 - 1.01)0.93 (0.69 - 1.24)Sequential Treatment (equal duration)PACS 01MA21 (AC-T v CEF)0.80 (0.67 - 0.95)1.49 (1.12 - 1.99)TACTOVERALLOVERALL inc. TACT0.4Favors Taxanes0.97 (0.86 - 1.10)0.85 (0.80 - 0.89)0.87 (0.82 - 0.91)1 Favors Control 1.5Veronique Cocquyt
Prodloužený Follow-Up a analýza podlevěku US Oncology Adjuvant Trial9735: Docetaxel/Cyclophosphamid jespojen s lepším OS ve srovnání s režimemDoxorubicin/Cyclophosphamid a u žen 65nebo starším je dobře tolerovánJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].Veronique Cocquyt
US Oncology 9735 (TC vs AC) DesignN 1016 Stádium I-IIIinvasivní BC Tamoxifenpodáván poChemo/RTAC (60/600) X 4 q3wn 510TC (75/600) X 4 q3wn 506R 70% pts ER ve 48% N-veSABCS 2007 analýza: Updatované výsledky s delším follow-up (7-let) Hodnocení vlivu HER2 stavu na DFS Efekt věkový 65 vs 65 (16% pac. bylo 65-letých a starších)Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].Veronique Cocquyt
DFS – podle léčby a věku1.0Proportion DFS0.9 65TC 65 AC0.865 TC0.70.665 AC0.50.40122436486072MonthsJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].Veronique Cocquyt8496
OS - podle léčby a věku1.0 65TCProportion Surviving0.9 65AC0.865 TC0.765 AC0.60.50.40122436486072MonthsJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].Veronique Cocquyt8496
DFS – podle stavu HER2HER2-Positivní(n 46/170; 27%)Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].HER2-Negativní(n 124/170;73%)Veronique Cocquyt
Role adjuvantní terapie karcinomuprsu založené na anthracyklinech:Analýza účinnosti podlemolekulárních subtypů onemocněníBreast Cancer International Research GroupSlamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
Typy tumorůHER2 HER2-ER a/nebo PgR (Luminalní B)ER-, PgR(HER2)ER a/nebo PgR (Luminalní A)Horm. terapieHerceptinCTHerceptinCTHorm. terapieCTER-, PgR(Triple negativní)CTAnthracykliny?Veronique Cocquyt
Zdůvodnění Režimy na bázi anthracyklinů jsou považovány zastandard v adjuvantní terapii high-risk BC– Oxfordská analýza demonstrovala 5% zlepšení přežitíve prospěch anthracyklinů oproti non-anthracyklinovýmkombinacím V současné době je ale role anthracyklinů u všechpodskupin nemocných s BC diskutována jakožtonejasná Údaje shromážděné v posledním desetiletí ukazují naspecifickou roli anthracyklinů u HER2 nádorů Mže být pro predikci odpovědi na anthracyklinydůležitá úloha TOPOII alfa ?Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
Celkové přežití (OS)StudieHR95% CINSABP B110.660.900.47 - 0.920.69 - 1.18NSABP B150.821.070.63 - 1.06GUN 30.851.640.27 - 2.690.85 - 3.15Milan0.611.260.32 - 1.160.89 - 1.79DBCG-89-D0.730.820.50 - 1.050.59 - 1.13NCIC MA-50.651.060.42 - 1.010.80 - 1.40Total0.910.83 - 1.00Overall0.731.030.62 - 0.850.92 - 1.16Test for interactionnon-anthra lepší0.88 - 1.30heterogeneity c25 5.2, p 0.39heterogeneity c25 5.5, p 0.36chi2anthra lepší 12.0, p 0.001A. Gennari , J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20p 0.056p 0.0001p 0.860.40.60.9HER2 ve21HER2-veVeronique Cocquyt5
BCIRG 005 V poslední analýze 1600 pac. ve studii BCIRG005 (HER2 normal) zaměřené na Topo IIaalterace nebyl zaznamenán ani jediný případTopo IIa amplifikace. Nezdá se, že by se mohla objevit bez HER-2amplifikaceSlamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
BCIRG 006 - HER2 and TOPO II17 q 1217 q 21.1HER2Core regionN 2120Topo IINonCo-Amplified17 q 21.2TOPO II regionN 29901285 pts (60%)1788 pts (60%)91 pts (4%)145 pts (5%)Co-Amplified744 pts (35%)1057 pts (35%)first interim analysissecond interim analysisNormalAmplifiedSlamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].DeletionVeronique Cocquyt
1.0BCIRG 006 –DFS Co-amplifikace Topo II dle ramene2nd Interim Analýza95%0.994%89%87%85%83%83%0.70.887%Patients Events32842 AC- T35735 AC- TH P 0.33635942 TCHP 0.6480.50.6% Disease Free92%012345Year from randomizationSlamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
1.0BCIRG 006 –DFS Non Co-amplifikace Topo II dleramene2nd Interim 436180.50.6% Disease-Free0.991%0Events146 AC- T87 AC- TH P 0.00192 TCHP 0.00112345Year from randomizationSlamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
BCIRG 006 – závěry autorů Přínos a vyšší účinnost anthracyklinů (pokud se projeví) sezdá být spojena s jejich efektem na topo IIa amplifikacia/nebo overexpresi Topo IIa amplifikace se objevuje POUZE u 35% z 25%pacientek s karcinomem prsu spolu s HER2 amplifikací, cožpředstavuje jen 9% z CELKOVÉ populace s tímtoonemocněním Existují nějaká data ohledně jejich preferenčního užití uHER-2 negativního karcinomu prsu představujícího 75%všech případů? Navíc u HER-2 positivních nádorů máme nyní k dispozicitrastuzumab a lapatinib Jaká je tedy role anthracyclinů v adjuvantní léčbě karcinomuprsu?Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13].Veronique Cocquyt
BCIRG 006 - Klíčové závěryPodle Dr. Slamona : Asi 9% všech nádorů prsu vykazuje Topo II amplifikaci Ve všech případech byla současně HER2 co-amplifikace– 35% ze všech 25% Her 2 má co-amplifikaci Topo IIa 8%– Pouze těchto 8% bude mít benefit z podání anthracyklinů– Topo II amplifikace u HER2 negat.pacientek nebyla nalezena (BCIRG 005)TCH představuje nejvýhodnější režim se 3 jasnými přednostmi:– 5 x méně kardiotoxických příhod v porovnání s režimem AC-TH obsahujícímanthracyklin– U všech pacientek bylo možno zahájit souběžně Herceptin, zatímco u 23 ženléčených režimem AC nebylo možné Herceptin pro kardiaotoxicit vůbec podat– Výrazně nižší riziko sekundárních leukemiíV poměru riziko/benefit:– TCH je nejlepší volba u HER2 pacientek (bez anthra)– TC je nejlepší volba u HER2-negativních (bez anthra)Veronique Cocquyt
Cochrane ReviewT-obsahující režimy vs.T neobsahující režimy- 12 studií (7 úplných publikací, 5 abstrakt)-Median follow up: 60.4 měs.-Výsledky:– OS: HR 0.81 (95%CI: 0.75 - 0.88, P 0.00001)– DFS: HR 0.81 (95%CI: 0.77 - 0.86, P 0.00001)Ve prospěch režimů obsahujících taxanFerguson T et al., Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD004421.Vivianne Tjan
Taxany A AnthracyklinyPřidání taxanů k režimu na bázi anthracyklinu:Má toto spojení smysl?Vivianne Tjan
BCIRG 001 - závěry Přidání taxanu k režimu na bázi anthracyklinu(TAC) je spojeno s terapeutickým benefitem vesrovnání s režimem FAC u pacientek s N časnýmkarcinomem prsu. Tento přínos režimu obsahujícího taxan je doloženve všech podskupinách bez ohledu na věk, početpositivních uzlin nebo stav hormonálních receptorůči HER2 Léčebný benefit je provázen odlišným profilemtoxicityMartin M et al., NEJM. 2005; 352(22): 2302-13.Vivianne Tjan
BIG 02-98 - DiskuseBez ohledu na charakter podání (konkomitantně nebosekvenčně), existují rozdíly v: Kumulativní dávce Dávce na cyklus (pozor i na DOXO vs. EPI !!!) Počet cyklůPozn.: AC - T nebyl zkoumán v Holandsku: INTENS neoadjuvantní studie: TAC vs AC Æ TVivianne Tjan
Taxany NEBO režimy na báziAnthracyklinůPoužití režimů obsahujících taxan bezsoučasného podání anthracyklinu místorežimu s obsahem anthracyklinuKdy je tato volba optimální?Vivianne Tjan
US Oncology studie - závěry Režim obsahující taxan (TC) je spojen s výraznýmpřínosem ve srovnání s režimem obsahujícímanthracyklin (AC):– lepší DFS (HR 0.74, P 0.033)– lepší OS (HR 0.69, p 0.032) Benefit byl pozorován ve všech podskupinách, bezohledu na věk, stav uzlin nebo receptorů U pacientek v rameni TC nebyla zjištěna závažnějšíkardiotoxicity (důležité z hlediska věku nemocnýchléčených v adjuvanci !!!)Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].Vivianne Tjan
US Oncology studie - diskuseAle . 4x AC zřejmě není standardním postupem Jaký počet TC cyklů by měl být doporučen:– 4 nebo 6? Je 6x TC (75/600) ekvivalentní se 6x TAC (75/50/500) ? Je TC režimem 3. nebo 2. generace? Má být užit TC pouze v případě kontraindikaceanthracyklinů ? Je volba non-anthracyklinového režimu závislá na stavuHER2?Jones SE et al., JCO, 24; 5381, 2006.Vivianne Tjan
BCIRG 006 - závěry Přidání trastuzumabu (H) k adjuvantníchemoterapii zvyšuje klinický benefit vs Hneobsahujícímu režimu (AC - T):– lepší DFS– lepší OS TOPO II může pomoci určit volbunejoptimálnějšího režimu Je nutné opatrně volit vhodný režim u žen skardiálními rizikovými faktory, věkem nad 70 leta/nebo tumory malými ( 1cm) a N Slamon D., SABCS 2006Vivianne Tjan
Celkové závěry Taxany jsou v adjuvantní léčbě přínosné bezohledu na v současnosti dostupné prognostickéfaktory Faktory prediktivní pro jejich užití neexistují Existují některé údaje, že sekvenční užití taxanůmůže být výhodnější než jejich podání současně santhracykliny, pravděpodobně v závislosti najejich dávce v cyklu a počtu podaných cyklůVivianne Tjan
Centra si volila kontrolní rameno. FEC: OR E-CMF: Eligibilita: N či high risk N0, kompletněodstraněný invasivní BC R A N D O M I Z A C E Pro všechna centra. FEC-T: FEC: 600/60/600 mg/m2 q3wk x 8 KONTROLY: N 2089 EXPERIMENTÁLNÍ: N 2073
