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CHRULILLE, FRANCEEpilepsie et hormonesPhilippe DERAMBURELille

CHRU Pathologie fréquenteLILLE, FRANCE– 0.7 % de la population– 50 % commencent avant 10 ans– 3 - 8 % affection familiale Problème de Santé Publique– Conséquences des crises Gravité Réponse au traitement Étiologie– Étiologie indéterminée 50% des cas

CHRUDEFINITIONLILLE, FRANCEAffection se manifestant par :Répétition de crises, en relation avec– Déchargeparoxystique, hyper synchrone etauto -entretenue– Population de neurones corticaux

CHRULILLE, FRANCECLASSIFICATION Décharge : Généralisée ou Localisée Partielle Age, Manifestations Cliniques, EEG Lésion ou Dysfonctionnement Symptomatiques, Secondaires ou Lésionnelles Cryptogéniques (lésion non évidente) Idiopathiques ou Primaires– Prédisposition héréditaire– Début lié à l’âge– Caractéristiques cliniques et EEG

CHRULILLE, FRANCE Prévalence Épilepsie est de 6 à 7 ‰ 50 % Épilepsie Partielle Origine focale- Idiopathique (enfant : paroxysmes R ou O)- 60 - 80 % Symptomatique ou Lésionnelle- 1/2 ont des lésions à l ’IRM. 60 -70%Temporales, Extra-Temporales- 1/3 pharmaco-résistante

Traitement de l’EpilepsieCHRULILLE, FRANCE Epilepsie pharmacosensible (2/3)– Objectif: pas de crise Epilepsie pharmacorésistante :– Objectif: moins de crise et réduire lesconséquences (crise et traitement) Vie quotidienne– Scolarité– Travail– Sociale– Personnelle

Epilepsie au fémininCHRULILLE, FRANCE Contraception Sexualité et fertilité Grossesse

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Hormones et épilepsieCHRULILLE, FRANCE Les hormones influent sur l’épilepsie– Evolution de la maladie épileptique– Expression des crises L’épilepsie influe sur les hormones– Epilepsie et sa cause– Les crises (décharges dans systèmes limbiques)– Troubles neuro-endocriniens Les médicaments AE ont des influencesmultiples (sur le taux et les effets de certaineshormones)

Epilepsie et GynécologieCHRULILLE, FRANCE Troubles gynécologiques sont plusfréquents chez les épileptiques Diminution de la libido Rôle du Syndrôme épileptique Epilepsie débutant avant la puberté Effets des antiépileptiques Facteurs psychologiques

Epilepsie et troubles gynécologiquesCHRULILLE, FRANCEDysfonctionnement endocrinien: infertilité Hypothalamo-hypohysaire– Sécrétion inapropriée de LH– Taux élevé de prolactine influencé par les crises– Taux modifiés des stéroïdes Dysfonctionnement ovarien– Cycles anovulatoires et irréguliers ( 30%)– Aménhorrée (20%)– Insuffisance luthéale (38%)– Polykystose ovarienne par inhibition dumétabolisme des stéroïdes (épilepsies et rôlepossible de certains AE): 20-40%

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Hormones et épilepsieCHRULILLE, FRANCE Aussi fréquent chez l’homme que chez lafemme Rapport avec la puberté:– Guérison– Apparition– Aggravation Recrudescence prémenstruelle des crises Influence de la grossesse sur l’épilepsie Influence de la ménopause sur l’épilepsie

Epilepsie et contraceptionCHRULILLE, FRANCE L’épilepsie n’est pas une contre indicationà une contraception orale Intérêt d’un traitement hormonal del’épilepsie? Interactions du fait de l’effet inducteurenzymatique de certains antiépileptiques Diminution de la concentration oestro-progestative Moindre efficacité contraceptive Moindre efficacité des AE (lamotrigine)

CHRULILLE, FRANCEAntiépileptiques inducteursenzymatiques Carbamazépine Tégrétol Oxcarbazépine Trileptal Phénytoine Di hydan Phénobarbital Gardénal Topiramate Epitomax Zonisamide Zonegran

CHRULILLE, FRANCEAntiépileptiques sans effets inducteursconnus Valproate de Na Dépakine Lamotrigine Lamictal Gabapentin Neurontin Levetiracetam Keppra Lacosamide Vimpat Benzodiazépines (Urbanyl) Vigabatrin Sabril Tiagabine Gabitril

Conduite pratiqueCHRULILLE, FRANCE Concertation neurologue – gynécologue Si possible, éviter AE inducteur– Mais privilégier efficacité antiépileptique– Objectif: pas de crise Oestro – progestatif normodosé DIU

CHRULILLE, FRANCEMise à jourAnti-épileptiques et grossesse

CHRULILLE, FRANCELes crises et l'épilepsie : un rôle dans latératogénicité ? Les crises– Etat de mal convulsif associé à une forte mortalité chez lefoetus et chez la mère– Crises généralisées TC : conséquences discutées– Autres crises (partielles, absences, myoclonies,.): pasd’argument pour un risque– Pas de relation entre survenue de malformation et le typede crise et l ’existence de crises dans le premiertrimestre et fréquence des crises (Kaneko et al. EpResearch 1999; 33: 145-158) L’épilepsie– Pas de relation entre la survenue de malformation etl ’existence d ’une épilepsie non traitée (Holmes et al.NEJM 2001; 344: 1132-1138)

CHRULILLE, FRANCELes AEs : un rôle dans la tératogénicitéDonnées issues du registre suédois(% de MCM)MonothérapiePolythérapie12561425,4 %13,4 %CBZVPALTGPHT703268901034,0 %9,7 %4,4 %6,8 %Wide et al. (Acta Paediatr 2004; 93: 174-176)

CHRULILLE, FRANCELe rôle du nombre de médicaments Patients– Etude prospective– 983 grossesses dont 885% desous AEmalformation Résultats16– 3,1 % sans AE1412– 9,0 % avec AE :10 7,8 % avec 1 AE (n 500)9,6 % avec 2 AEs (n 231)11,5 % avec 3 AEs (n 104)13,5 % avec 4 AEs (n 37)15,4 % avec 5 AEs (n 13)Kaneko et al. (Ep Research 1999; 33: 145-158)86420Pasd'AE1 AE 2 AE 3 AE 4 AE 5 AE

Les malformations liées aux AEsCHRULILLE, FRANCE Méthodes– Registre des malformations congénitales (8005 cas)avec 299 enfants exposés à un ou plusieurs AEs– Monothérapie (80:VPA, 65:PB, 46:CBZ, 24:PHT,26:autres) Risque de malformation significativementassocié aux AEs:–––––Spina bifida : VPAFente orofaciale : PBMalformation cardiaque : CBZ, PB, VPAHypospadias : VPAPorencéphalie et autres anomalies cérébrales,anomalies faciales, coarctation aortique, anomaliedes membres : VPAArpino et al. (Epilepsia 2000; 41 : 1436-1443)

CHRULILLE, FRANCELe rôle de la posologie de VPA sur lasurvenue de malformations congénitalesmajeures Relation entre la dose et la survenue demalformations congénitales majeures (Spinabifida) chez les femmes traitées par VPA :– plus de 1000 mg/j (RR : 7)– 600 mg/j et moins (RR : 1) A plus faibles doses, pas de différence chez lesfemmes traitées par VPA :– 600-1000 mg/j (RR : 1,5)– 600 mg/j et moins (RR : 1)Samrén et al. (Epilepsia 1997; 38: 981-990)

Relation posologie (mg/j)/malformationsCHRULILLE, FRANCECarbamazépineValproateRisque relatif43210Samren et al. (Ann Neurol 1999; 46: 739-746)*Phénobarbital

Développement psychomoteurCHRULILLE, FRANCE Etude NEAD, prospective, multicentrique chez despatientes en monothérapie (UK et USA) (1996-2004) Objectif : évaluation du développementpsychomoteur à l’âge de 6 ans Analyse intermédiaire à l’âge de 3 ans du QI:––––101 sous LTG (n 99)99 sous PHT (n 52)98 sous CBZ (n 92)92 sous VPA (n 60) Différence significative entre VPA et chacun des 3autres Il existe une relation dose/effet pour le VPAMeador et al (NEJM 2009; 360: 1587-605)

Registres de grossesseCHRULILLE, FRANCELes nouveaux antiépileptiques North American Antiepileptic Drug (NAAED) European AED and Pregnancy Registry (EURAP) UK Epilepsy and Pregnancy Register Autralian Register of AEDs in Pregnancy GSK International Lamotrigine Pregnancy Registry Swedish Medical Birth Registry Danish Multicentre Epilepsy Registry

CHRULILLE, FRANCERegistre de grossesse sous lamotrigineRegistre GSK : depuis 1992-09Tauxde naissanceavecmalformationDernière publication 1 (n 684*)LTG monothérapie (n 414*)LTG polythérapie avec VPA (n 88*)LTG polythérapie sans VPA (n 182*)2,9 %12,5 %2,7 %Dernière mise à jour 2 (n 1457*)LTG monothérapieLTG polythérapie avec VPALTG polythérapie sans VPA2,5 %11 %2,3 %* patientes sous LTG lors du 1er trimestre1 Cunningtonet al (Neurology 2005; 64: 955-960), 2 AAN 2009

Registre de grossesse sous lamotrigineCHRULILLE, FRANCE Incidence plus élevée des fentes labio-palatines chez les enfants nés de femmestraitées par lamictal pendant la grossesse– 4 cas / 522 enfants exposés– RR calculé par rapport aux données depopulation générale– RR 35,4 (IC: 11,5-109,4) Taux global de MCM sous LTG (13/522) :2,5%– RR 1,6North American Antiepileptic Drug (NAAED)

CHRULILLE, FRANCERegistre de grossesseUK Epilepsy and Pregnancy RegisterProspectifDébuté en 19963607 patientsTaux de malformation : 4,2%– Polythérapie : 6,0% (n 770)– Monothérapie : 3,7% (n 2598)– Sans AED : 3,5% (n 239) Taux de malformation plus élevé sous VPA monottt– VPA (n 715) : 6,2%– CBZ (n 900) : 2,2%– LTG (n 647) : 3,2% Relation avec la dose :– MCM plus fréquentes à posologie supérieure à 200 mg/j ( 2% siposo 200mg/j et 5,4% si poso 200mg/j)– Dose statistiquement plus élevée chez enfants avec MCM (352mg/j)que chez ceux normaux (251 mg/j) Aucune fente labialeMorrow et al (JNNP 2006; 77: 193-198)

CHRULILLE, FRANCELe rôle de la posologie de LTG sur lasurvenue de malformations congénitalesd’après le registre de grossesse GSK souslamotrigine « Mean and median doses for subjects with MCMsrespectively were 250.7 and 200 mg/day Mean and median doses for those without defects were281.1 and 200 mg/day »Dose Category 200 mg/d 200 mg/d 300 mg/d 300 mg/d 400 mg/d 400 mg/d 500 mg/d 500 18/6261/54Rate (%)2.82.72.92.52.64.02.91.9Cunnington et al (Neurology 2005; 64: 955-960)95% Conf .50.05-9.9

LTG et fentes labiopalatinesCHRULILLE, FRANCE Registre EUROCAT des anomaliescongénitales––––3,9 millions de naissances85 663 fiches5511 FLP4571 FLP isolées 72 exposées à LTG– 40 en monothérapie Pas d’augmentation du risque de fentelabiopalatine sous LTGDolk et al. (Neurology 2008;71:714-22)

Topiramate et grossesseCHRULILLE, FRANCE Registre UK– 203 grossesses– 178 enfants– 16 enfants avec une MCM (9%) 3/70 en monothérapie (4,8%) 13 en polythérapie (11,2%)– Malformations variées: fentes (4),hypospadias (4), Donc éviter TPMHunt et al. (Neurology 2008;71:272-76)

Les grossesses sous oxcarbazépineCHRULILLE, FRANCENombre denaissancesavec malformationTauxOXC mono ou polythérapie (n 309)3,2%OXC monothérapie (n 248)OXC polythérapie (n 61)2,4 %6,6 %Compilation de 11 séries publiées entre 1999 et 2004Montouris (Curr Med Res Opin 2005)

Les grossesses sous lévétiracétamCHRULILLE, FRANCENbTauxde naissancesavec malformationLEV mono ou polythérapie (n 103)/[117]2/[3]2/[3] %LEV monothérapie (n 33)/[39](n 33)/ 39]LEV polythérapie (n 70)/[78]0/[0]2/[3]0/[0] %3/[4] %Registre prospectif depuis 1996 UK 4141 cas au 03/05 *LEV monotherapie dans le registre UCB (n 288)*** Hunt et coll. (poster 2005) / [données 2006], ** AAN 20092,7%

CHRULILLE, FRANCEConsensus US (expert opinion)Treatment of epilepsy in adultsGrossesse envisagée« un jour CKarceski S, Morrell M, Carpenter D . Epilepsy and Behavior 2005;7:S1-64

CHRULILLE, FRANCERecommandationsde l ’American Academy of Neurology etde l’AES, 2009 Méthodes–––––Revue des articles publiés entre 1985 et juin 2007Comité d’expert de 20 membresGuidelinesPublication en 2009 dans Neurology et Epilepsia3 articles Teratogenesis and perinatal outcomes Obstetrical complications and change in seizurefrequency Vitamin K, folic acid, blood levels, andbreastfeeding

CHRULILLE, FRANCERecommandationsde l ’American Academy of Neurology etde l’AES, 2009 Exposition au VPA au cours du 1er trimestre de la grossesse augmente le risque de MCM par rapport àCBZ et probablement à LTG et PHTLe VPA contribue au développement de MCM encomparaison avec des patientes non traitéesLes polythérapies contribuent au développement deMCM en comparaison avec des patientes enmonothérapie et de troubles cognitifsEn monothérapie, le VPA entraine des troubles cognitifsEn monothérapie, le PHT et PB entrainent probablementdes troubles cognitifsLes enfants ont un risque élevé de petit poids denaissance et d’Apgar à 1 min inférieur à 7