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Les thymorégulateursRegroupement Interuniversitaire Grand OuestNovembre 2007Pr Philippe GaillardCPU Tours

Les thymorégulateursDéfinition difficile à donner :Histoire :1961 Les méthodes chimiothérapique de J Delay et P. Deniker la seulemention du Lithium est « l’action neuroleptique n’est d’ailleurs pas l’apanagedes seules phénothiazines ou des extraits de Rauwolfia : il semble que lessels de lithium pourraient répondre à la définition de ce groupe, ainsi que lesdérivés de la butyrophénones récemment expérimentés »AMM Teralithe 19712002 APA Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder : the term« mood stabilizer » has been omited because of the absence of consensusH .Verdoux : le thymorégulateur : traitement pivot du trouble bipolaire Encéphale2005; 31; 373-76

Les thymorégulateurs¾Def. ¾What Is a "Mood Stabilizer"? An Evidence-Based Response Mark S. Bauer, M.D. and LandisMitchner, M.D. Am J Psychiatry 161:3-18, January 2004Def. large Bowden (1998) : Molécule qui diminue la fréquence et l’intensité des épisodesmaniaques, hypomaniaques, dépressifs ou mixtes sansaugmenter la fréquence ou l’intensité d’aucun autre épisodezDef. stricte Bauer Mitchner 4 critères :zzzzzEffet curatif sur la manieEffet curatif sur la dépressionPrévention des symptômes maniaquesPrévention des symptômes dépressifsEffet sur la cyclicité ou sur l’intermittence dans destroubles à épisodes séparés ? (problème des psychoses intermittentes atypiques : schizoaffectifs, catatonies périodiques; psychoses cycloïdes )

Les thymorégulateurs¾Selon la définition stricte :zManie Li Valproate Carbamazépine NL nt SGA : Ol ou RispzDépression : Li Lamotrigine*zDans la récurrence traitement de maintenance : LiVPA (pas AMM en France)CBz peu d’études mais AMMLamotrigine* ?zzT3 ?Les 4 critères : LI (et ECT) * pas d’AMM

Les thymorégulateurs¾¾¾aThis summary figure consolidates the information from Tables 2–7 to provide a graphicalillustration of the agents that meet the "two-by-two" criteria for a mood stabilizer: that the agenthas support from class A efficacy studies for the treatment of acute manic symptoms, thetreatment of acute depressive symptoms, the prevention of manic symptoms, and the preventionof depressive symptoms. Only lithium meets the a priori criteria as a mood stabilizer (top panel).Sensitivity analysis indicates that lowering the criteria threshold does not change these results(center panel), while raising the threshold does not identify any agents as mood stabilizers(bottom panel). See text for details.bEquivocal results ( ) for this agent. See text for details.cEfficacy of agent is supported by prophylaxis studies that examined relapse to episode, withrelapse to mania versus depression not specified. In contrast, lithium is supported by enoughaccumulated studies to reach the mood stabilizer criteria separately for each episode type.

thymorégulateurs¾¾En France, les AMM sont les suivantes :Lithium (Teralithe)zz¾CBZzz¾prévention des rechutes des PMD et SchizoaffectifsTt des états maniaques ou hypomaniaquesprévention des rechutes des PMD et Schizoaffectifs notamment en cas de résistance aulithium, de CI, ou d’intoléranceTt des états maniaques ou hypomaniaquesDépakote :zTT des épisodes maniaques en cas d’intoléranceou de CI au lithium

thymorégulateurs¾¾En France, les AMM sont les suivantes :ZYPREXAzzz¾Traitement des épisodes maniaques modérées ousévèresPrévention des récidives chez les patientsprésentant un trouble bipolaire ayant répondu autraitement lors d’un épisode maniaque (ASMR 5)Si contre indication au LI (ASMR 4)RisperdalzTraitement à court terme des épisodes maniaquesaigus modérés ou sévères

lithium /zyprexaManie :olanzapine/ placebo (3w)Tohen et al 1999 N 136 R 49% PL 24% dif 25%Tohen et al 2000 N 115 R 65% PL 43% dif 22%olanzapine/ lithium (4W)Berk 1999 pas de dif sur BPRS sur CGI sur MRSTraitement d’entretienTohen BIP 1 stabilisé sous LI OlLithium olz sur récidive maniaquelithium olz sur récidive dépressiveplus de prise de poids sous olz

Place des nouveauxantiépileptiques¾ Pasd’AMM Psychiatrique actuellement¾ Lamotrigine: Lamictal ¾ Topiramate : Epitomax ?¾ Oxcarbazépine : Trileptal ? CBZ

Nouveaux antiépileptiques¾Lamictal zzzzzz10 études publiéesEfficacité dans prev bip I dep Efficacité dans prev rapides cycleurs bip 2Efficacité douteuse dans les manies et étatsmixtes en monothérapie (pb de la montée lentede la posologie ?)Intérêt dans association : attention auxinteractionsPosologie : 50 mg à 200 mg

Lamictal Avantages : Bonne tolérance globaleNe fait pas grossirPas ou peu de tératogènesProblèmes : PAS D’AMMSubit les interactions (induction, inhibition )dose doublée si inducteur associédose faible si VPA associéRash cutanés : 10% des casmise en route très progressive

OXCARBAZEPINEDérivé du carbamazepine (keto analogue)Peu d’études spécifiques2 études contrôlées sur des états maniaquesEfficacité comparable au lithium et àhalopéridolMeilleure tolérance par rapport aucarbamazepine ?moins d’interaction médicamenteuse action surCYPcas d’hyponatrémie et de réactions cutanéespubliés

¾ Topiramatezzzzzzz 12 essais ouvertsEfficacité dans manie ou états mixtes250 mg à 500 mgIntérêt en association50% de réponsesPeu d’essais ou essais négatifs enmonothérapieEffet secondaire intéressant : perte de poids

Topiramate TPRBiodisponibilité totale, demi-vie longue, peu fixé aux protéinesMétabolisé, interactions minimesDoses efficaces : 200 – 500mg/j (?) .Avantages :Inconvénients :Perte de poidsTolérance moyenne (neuropsychologique)Asthénie anorexieAugmenter les doses de 50 à 100 mg/ semaineLithiase rénales (risque X 3-10)Potentiel tératogène (animal)Topiramate has been called "the California drug: it makes you thin and stupid",as well as a take-off on the trade name Topamax -- "stupimax"

Prise en charge : traitement curatif¾¾ROLE du LithiumDiscussion par FK GoodwinzConstations 1989 84% 1994 43% monoth VAMCLi : prévention du suicidez Li : modification des critères diagnostiquesétude sur bip I sévèreModification de la formation des résidents- Tondo pas de diminution d’efficacité du Li sur 24études ni pour un patient donnéz

Prise en charge : traitement curatif

Prise en charge : traitement curatifManie légère ou moyenneMalade non traité¾¾–––––Li ou VPA ou SGA - BZDArrêt des antidépresseursTSH ?Episode sur traitement efficace–2ème Thymoregulateur ou SGAManie sévère idem mais SGA moins établi¾––Li (ou anticonvulsant) - BZD OU NLcl–ECT SGA

Prise en charge : traitement curatif¾ Choixzzzen fonction du type ?Manie euphorique : Li ,VPA , SGA, AP, CbzManie dysphorique et états mixtes : VPA,CBZ, SGA LiManie avec cycle rapide :Vpa , Vpa Li , Cbz(T 3 ou T4 ?)

Prise en charge : traitement curatif¾ Problèmedes dépressions chez lesbipolaireszzzzzzLes AD favorisent la cyclicité ou l’instabilitéProblèmes des virages maniaquesNormo thymiques seuls : 0 à 5 %Evolution naturelle : 4 à 8 % (Angst)Sous Antidep seuls de 70 % (TCA) à 4 à 5%sous IrssCycle rapide : éviter les AD

Prise en charge : traitement curatifzLes thymorégulateurs seuls peu efficaces : Effet antidépresseur aigu du Li faible b Vpa ou Cbz douteux czIntérêts de nouveaux produits Lamotrigine mais AMM

Prise en charge : traitement curatifDépression bipolaireStade 1 Li posologie adaptéeStade 2IrssSGA (*si psychotique)Si échec Lamotrigine ?Discussion :2 thymorégulateurs avant ADSi échecTCA 2 normothymiques T4ClozapineSi échec : ECT

Prise en charge : traitementpréventif¾ Quandinstituer un traitement demaintenance ?zzz2 épisode maniaque franc ?1 épisode si bipolarité établie ?2 épisodes dépressifs francs bip III ouPseudo unipolaire si bipolarité établie (ATCDfamiliaux, tempérament, caractéristique : débprécoce, hypersomnie, ralentissement, épsfréquents)

Prise en charge : traitementpréventif¾Quel traitement selon AMM :zLithium ou CBZ si résistance Li CBZ z¾Rôle du Vpa théoriquement pas préventifÉvaluation sur au moins 2 ansSelon les formes cliniques et recommandationsinternationaleszBipolaire 1 Li ou Vpa ou CBZ zzPlace de l’Olz et des SGA au lg court ?Bipolaire mixte ou cycle rapide Anticonvulsivants Vpa CbzResistance :1. Evaluer la fonction thyroïdienne2. association de 2 thymoreg1.Lamictal dans les formes dépressives3. Nl atypique4. cyles rapides (T 3 ou T4)

Thymorégulateurs et grossesse

¾ Thymorégulateurset grossesse J Clin Psy 2007 vol 68 sup 9Numero : special issues related to themanagement of bipolar disorder in womenArticle de LS Cohen et de AD Viguera

¾ rigine

¾ Plusieurs registres des effets AEP¾Incidence DES MCM (malformations cardiaques, cérébrales ouurogénitales)zNAADPP (North American Antiepileptic Pregnancy Registry) Lamotrigine * Phenobarbital Valproate z2,7 %6,5%10,7Fentes paltines 0,37 / 1000UKR (UK Epilepsy and Pregnancy Registry) Non AEPzzzRR 4.2RR 7,3Mono AEP Valproate CarbamazépinePoly AEP3,5%6 ,2%2,2 %6,APR (Australian) Non AEPCBZLamotrigineValproate3,6 %4,5 %5,6 %16 %

¾ Risqueszneuro comportentauxNécessité d’aide à l’éducation sur 721enfants in UK Sans AEP Valproate CBZ1x 3,4x 0,26 Étude Adab N J Neurol Neurosurg psychiatry 2001

249 enfants de mère épileptiquesEtude de Vinten et all Neurology 2005

¾ Anticonvulsivants: Dépakine 5 à 10 % de spina bifida(autresanomalies cardiaques) CBZ à 0,5 à 1% de spina bifida (autresmicrocéphalies) LTG peu de données (fentes palatines)¾ Lithium:Risque réévalué risque absolue à 0,1% d’anomalie d’Ebstein

¾ PropositionszzzzSi possible arrêter progressivementFenêtre 1 er trimestreSi impossibleInformer la patiente et ses proches des effetstératogènes de ces médicaments Maintien de lithium avec surveillance etinformation.zzMaintenir les posologies les plus faibles efficaces etutiliser une monothérapieContacter l'équipe de suivi gynécologique afin deprogrammer un dépistage des malformations.Prévoir un dépistage échographique dans un centre deréférence vers 16-18ème semaine à la recherche d'uneatteinte cardiaque, à répéter vers la 22-26 ème semaineà la recherche d'autres anomalies.

¾Si li non répondeur AEPz Speciafoldine 5 mg avant et 3 mois après. Prévoir un dépistage échographique dans un centre deréférence vers 16-18ème semaine à la recherche d'une AFTN, àrépéter vers la 22-26 ème semaine à la recherche d'autresanomalies.z .Prévoir une consultation génétique afin d’évaluer le risqued’AFTN et d’envisager éventuellement un dosage d’alphafoetoprotéine et plus spécifique une électrophorèse desacetylcholine- estérases dans le liquide amniotique vers la 17ème semaine . Actuellement ces examens sont discutés du faitdes risques inhérents à l'amniocentèse.z Changement de traitement :zzzCBZLTG ? - NLNLatypique

Les thymorégulateurs. Regroupement Interuniversitaire Grand Ouest. Novembre 2007. Pr Philippe Gaillard . CPU Tours