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Kapitel 4Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäurenund CarbonsäurederivatenÜbersicht4.1Reaktionen von Aldehyden und Ketonen mit O- und N-Nucleophilen4.1.1 Darstellung von Acetalen und Ketalen durch Umsetzung von Aldehyden undKetonen mit Orthoestern oder Alkoholen4.1.2 Umsetzung von Aldehyden und Ketonen mit Aminen und Derivatenzu Schiff-Basen, Enaminen und Folgeprodukten4.2Reaktionen von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten mit O- und NNucleophilen4.2.1 Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen zu Carbonsäureestern4.2.2 Umsetzung von Carbonsäurederivaten mit N- und O-Nucleophilen zuCarbonsäureamiden und –estern, Carbonsäurenitrile4.3Reduktion von Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten mit Hydridionen und C-Nucleophilen4.3.1 Reduktion von Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten zuAlkoholen mit Hydridreagentien als Nucleophile4.3.2 Umsetzungen von Aldehyden, Ketonen und Carbonsäurederivatenmit Kohlenstoff-Nucleophilen (Grignard-, Wittig-Reaktionen)InhaltKap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4. Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und CarbonsäurederivatenÜbersicht Die Carbonylgruppe in Aldehyden 1, Ketonen 2 und Carbonsäuren 3 (R, R' Alkyl,Aryl, Heteroaryl) gehört zu den Heterodoppelbindungen:ORR COC O1HR C2R'3OHEntsprechend der C/O-Elektronegativitätsdifferenz ist die Doppelbindung polarisiert:RRC ORδ δC OC OR'R'R'Demgemäß ist der wichtigste Reaktionstyp der Carbonylverbindungen die Addition vonNucleophilen am Carbonylkohlenstoff. Hierbei geht der sp2-hybridisierte Carbonylkohlenstoff in das Addukt 4 mit sp3-hybridisiertem Kohlenstoff über.RC O RR'YR'Y HCYRR'OCOH4 Die Reaktivität der Aldehyde und Ketone hängt stark von den Substituenten R, R' ab.Aldehyde, und hier insbesondere Formaldehyd und niedermolekulare, unverzweigteVertreter sind wesentlich reaktiver als Ketone.Durch Protonierung des Sauerstoffs der Carbonylgruppe zu 5 lassen sich Carbonylverbindungen für die nucleophile Addition aktivieren:RRR'HC OR'C OHYRR'5 YCOH4Mit Alkoholen reagieren Aldehyde und Ketone säure- und basenkatalysiert zu Halbacetalen (R H) bzw. Halbketalen (R Alkyl, Aryl) 6, H -katalysiert zu Acetalen bzw.Ketalen 7.[1]RC OR'R"OHRR'OR"COH6InhaltR"OH / HRR'OR" H2OCOR"7Kap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
Übersicht I.O.C-PraktikumThioalkohole reagieren wegen ihrer höheren Nucleophilie bereits unter mildenBedingungen zu den gegenüber den O-Verbindungen stabileren Thiohalbacetalen 8 undDithioacetalen 9.RRR'R" SHC OR'SR"RR'R" SH / HCOH8 SR" H2OCSR"9Acetale und Ketale finden im neutralen und basischen Milieu Verwendung als Schutzgruppen, säurekatalysiert wird die Carbonylfunktion wieder freigesetzt.Auch Thioacetale bzw. Thioketale finden als Schutzgruppen Verwendung. Sie sind in derRegel auch unter sauren Reaktionsbedingungen hydrolysebeständig. Zur Freisetzung derCarbonylfunktion wird der Schwefel zunächst aktiviert (z.B. durch Oxidation mit tertButylhypochlorit oder DDQ), anschließend kann hydrolysiert werden. Die H -induzierten Umsetzungsprodukte von Aldehyden und Ketonen mit NNucleophilen zeichnen sich durch eine große Vielfalt aus. Mit primären Aminen,insbesondere Arylaminen, bilden sich stabile Imine, sog. Schiff-Basen 10.R C ORHH2N Ar H2OC NR'ArR'10Sekundäre Amine reagieren mit Aldehyden und Ketonen über die Halbaminale 11a zuden Aminalen 12.[2]RHNR"2C ORR'R'NR"2CHNR"2RR'OH11aNR"2C H2ONR"212Wenn einer der Substituenten R,R' einen α-ständigen Wasserstoff trägt, kann aus denHalbaminalen 11b H -katalysiert Wasser abgespalten werden zu den präparativwichtigen Enaminen 13, die bei Anwesenheit von β-CH auch aus 12 durch thermischeEliminierung von R''2NH entstehen können.[2,3]RR'CH2NR"2[H ]COHHR'C CR11b H R'NR"2C CNR''2R H2O13Die Kondensationsprodukte mit Hydroxylamin zu Oximen 14 und Arylhydrazinen zuHydrazonen 15 besitzen synthetischen und analytischen Wert. [4]RRC NR'OH14InhaltHC N NRR'15Kap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4. Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten Die Carbonylgruppe in Carbonsäuren ist Ursache für deren höhere Acidität (pKs 3–5)im Vergleich zu Alkoholen (pKs 16–20).δOδ OR COR COOH HR CO3 Durch Protonierung der Carbonsäuren wird ihre Reaktivität erhöht, bei der Umsetzungmit Alkoholen entstehen unter Abspaltung von Wasser Carbonsäureester 16.[5]OOH HR COHOHOHOH2R C OHO R'OHR C OHR' OHR CR COHOHOHOHR CR'O-H H2OR COR'16Durch den Austausch der OH-Gruppe durch bessere Abgangsgruppen X (X Hal: Carbonsäurehalogenide; X OC(O)R: Carbonsäureanhydride) werden reaktive Carbonsäurederivate 17 erhalten, die mit Nucleophilen nach einem Additions/EliminierungsMechanismus zu reaktionsträgeren Carbonsäurederivaten, z. B. Carbonsäureamiden 18(Nu NH2, RNH, R2N) abreagieren.OHNuR NuHR CXOOCNuX1817 Die Addition von Hydridionen[6] und C-Nucleophilen (z. B. R''MgX) an die Carbonylgruppe von Aldehyden und Ketonen führt unter Reduktion zu Alkoholen 19 bzw. 20.RR'OHCH19 HXR CR1. H2. H2OC OR'1. R"MgX2. H2ORR'OHCR"20 R" Alkyl, ArylR, R' H, Alkyl, ArylDie Addition von Hydridionen und C-Nucleophilen an die Carbonylgruppe von Carbonsäurederivaten führt zu primären bzw. tertiären Alkoholen 21 bzw. 22.RCH2OH211. 2 H2. H2ORC OXX Hal, OR1. 2 R"MgX2. H2ORR''OHCR"22Aus Gründen der Systematik wird die Reduktion der Carbonylverbindungen in diesemKapitel behandelt.InhaltKap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
6]F.A.J. Meskens, Synthesis 1981, 501–522.a) H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl. Benjamin Inc., Menlo Park, 1972, S. 570596; b) G. Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Szmuszkovicz, R. Terrell, J. Am. Chem. Soc.1963, 85, 207–222.A.G. Cook, Enamines, 2. Aufl. Marcel Dekker, New York 1988, S. 165–180.J. Buckingham, Q. Rev. Chem. Soc. 1969, 23, 37–56.E. Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409–2433.a) N.G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, John Wiley and Sons, New York1956, S. 177–230; b) H.C. Brown, P.V. Ramachandran, Acc. Chem. Res. 1992, 25, 16–24; c)J.S. Cha, H.C. Brown, J. Org. Chem. 1993, 58, 4727–4731; d) J. Málek, Teil I, Org. React.1985, 34, 1–317, Teil II, Org. React. 1988, 36, 249–593; e) (iso-Bu)2AlH: E. Winterfeldt,Synthesis 1975, 617–630.Übersichtsartikel und Monographien zu Kapitel 4Ester Cleavages via SN2-Type Dealkylation, J.E. McMurry, Org. React. 1976, 24, 187–224.Acetic formic anhydride: A Review. P. Strazzolini, A.G. Giumanini, S. Cauci, Tetrahedron 1990, 46, 1081–1118.Wie entsteht eine Grignard-Verbindung? Die entscheidende Rolle der Metalloberfläche, H.M. Walborsky,Chem. unserer Zeit 1991, 25,108–116.Di-Grignard-Verbindungen und Metallacyclen, F. Bickelhaupt, Angew. Chem. 1987, 99, 1020–1035.Grignard Reagents from Chemically Activated Magnesium, Y.-H. Lai, Synthesis 1981, 585–604.Organozinc Mediated Reactions, P. Knochel, J.J.A. Perea, P. Jones, Tetrahedron 1998, 54, 8275–8319.Neue Anwendungen für polyfunktionalisierte Organometallverbindungen in der organischen Synthese, A.Boudier, L.O. Bromm, M. Lotz, P. Knochel, Angew. Chem. 2000, 112, 4584–4606.Warum denn Kupfer? – Strukturen und Reaktionsmechanismen von Organocupratclustern in der OrganischenChemie, E. Nakamura, S. Mori, Angew. Chem. 2000, 112, 3902–3924.Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallocupration and Other Reactions, B.H.Lipshutz, S. Sengupta, Org. React. 1992, 41, 135–631.The Wittig Olefination Reaction and Modifications Involving Posphoryl-Stabilized Carbanions. Stereochemistry,Mechanism and Selected Synthetic Aspects. B.E. Maryanoff, A.B. Reitz, Chem. Rev. 1989, 89, 863–927.The Wittig Reaction, A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270–490.The Peterson Olefination Reaction, D.J. Ager, Org. React. 1990, 38, 1–224.Expanding the Analogy between Phosphorus-Carbon and Carbon-Carbon Double Bonds, F. Mathey, Acc.Chem. Res. 1992, 90–96.InhaltKap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4.1.1 Darstellung von Acetalen und Ketalen4.1.1I.O.C-PraktikumDarstellung von Acetalen und Ketalen durch Umsetzung vonAldehyden und Ketonen mit Orthoestern oder AlkoholenEinführung4.1.1.1 Umsetzung von 4-tert-Butylcyclohexanon mit Orthoameisensäuretrimethylester inGegenwart von Montmorillonit K-10 zu 4-tert-Butylcyclohexanondimethylketal (1)OMeO OMeOMontmorillonit K-10 HC(OMe)3 HCOMeCMe3CMe314.1.1.2 Säurekatalysierte Ketalisierung von Ethylacetoacetat (Acetessigsäureethylester)mit Ethandiol (Ethylenglykol) zum 1,3-Dioxolan 2OH3CC2H5OOHO HO4-ToluolsulfonsäureOH3COOCyclohexanC2H5O H2O24.1.1.3 Säurekatalysierte Acetalisierung von 4-Nitrobenzaldehyd mit Ethandiol(Ethylenglykol) zum 1,3-Dioxolan 3HOOOHO4-Toluolsulfonsäure CyclohexanH2OHONO2NO234.1.1.4 Umsetzung von meso-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiol mit Aceton zum Acetonid nhaltPhOHHOHPhO H3CFeCl3CH3HOH3CPhOHCH34Kap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4. Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und CarbonsäurederivatenEinführung Aldehyde und Ketone reagieren sowohl säure- als auch basenkatalysiert mit Alkoholenzu Halbacetalen bzw. Halbketalen 1; die Lage des Gleichgewichts ist stark abhängig vonden Substituenten R und R' (Formaldehyd liegt in Wasser bei 20 C zu 99.99%, Acetaldehyd nur zu 58% als Hydrat vor, bei Aceton ist das Hydrat nicht mehr direkt nachweisbar). Untersuchungen mit H218O bestätigen aber auch hier die Hydratbildung.RC O R" OHH(OH )R'OR"RR'COH1 Während Halbacetale ebenso wie Hydrate meist nur in Lösung existieren, reagierenCarbonylverbindungen mit stark elektronenziehenden Substituenten (–I, –M), z.B. Chloral[1] oder Ninhydrin und ringgespannte Systeme wie Cyclopropanon,[2] spontan zu stabilen, isolierbaren Halbacetalen bzw. Hydraten und Halbketalen 2, 3, 4:OCl3CHOHOROHCOHOROHO2 34Die Darstellung von Acetalen und Ketalen 5[3] durch Umsetzung von Aldehyden undKetonen mit Alkoholen gelingt nur H -katalysiert:RC O R" OHR' R" OH-HRR'OR"COH1 H /- H2ORR'C OR"RR'C OR"OR"RR'COR"5Als saure Katalysatoren werden z. B. eingesetzt: 4-Toluolsulfonsäure (TsOH H2O), starksaure Ionenaustauscher (z.B. Amberlyst )[4,6] oder Montmorillonit (Al2O3 4 SiO2 n H2O).[5] Um das Gleichgewicht zugunsten der Acetalbildung zu verschieben, muss in den meistenFällen das Reaktionswasser aus dem Gleichgewicht entfernt werden. Dies gelingt physikalisch durch azeotrope Destillation mit Benzol (91.2% Benzol / 8.8% Wasser, Sdp. 69 C), Xylol (64.2% Xylol / 35.8% Wasser, Sdp. 92 C) oder Cyclohexan (91% Cyclo-InhaltKap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4.1.1 Darstellung von Acetalen und KetalenI.O.C-Praktikumhexan / 9% Wasser, Sdp. 69 C). Als Reagentien für den Wasserentzug werden z. B.eingesetzt: CaSO4,[6] CuSO4,[7] Aluminiumoxid[8] oder Molekularsiebe.[3,9] Elegante Reagentien zur Entfernung des Reaktionswassers sind Orthoester 6 [10] (Trimethyl-, Triethylorthoameisensäureester), die mit H /H2O zu Ameisensäureester,Ameisensäure und Ethanol bzw. Methanol abreagieren.HHC(OR)3HC(OR)2 R OH6C OOHR OHC OR H , - H2OCORR OH HCORORC OR5OHC(OR)2 H2O HCOR R OH HMit Ethylenglykol entstehen die 1,3-Dioxolane 7, die als cyclische Acetale (Ketale)wesentlich leichter als die offenkettigen Vertreter gebildet werden.[3]HOC OO H /- H2O C7OHOSterisch gehinderte Ketone reagieren nur sehr langsam zu den entsprechenden Ketalen,hier liefert die Umsetzung unter Hochdruck (15 kPa) befriedigende Ergebnisse.[11]Eine sehr elegante Methode zur Darstellung von 1,3-Dioxolanen 7 ist die durch Montmorillonit K-10, CuSO4 oder [NEt4]Br katalysierte Umsetzung von Oxiran 8 mit Aldehyden bzw. Ketonen.[3]C O OHOCO8 7Wegen der Stabilität der Acetale und Ketale in neutralen und basischen Medien dienensie als Schutzgruppen für Aldehyde und Ketone. Mit der Synthese von cyclischen Acetalen des Acetons (z. B. in Kohlenhydraten) können 1,2-Diole als Acetonide 9 geschütztwerden.[12]H3CH3CHOHOHOHOOHOOHHHOOH H HOOHHHOHOH3CCCH3HOOOH H HOOHHO9InhaltCH3CH3Kap. 0 Kap. 1 Kap. 2 Kap. 3 Kap. 4 Kap. 5 Kap. 6 Kap. 7Anhang
4. Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten Hydroxygruppen können durch Umsetzung mit Chlormethylmethylether unter Bildungvon Acetalen geschützt werden:R OHR OCH3OCH2ClR O CH2OCH3Die Schutzgruppe ist Methoxymethyl (MOM), die Produkte werden auch als MOMEther bezeichnet. Der Nachteil dieser Methode ist die Canzerogenität von Chlormethylmethylether.Literatur[1]a) C. D. Hurd, J. Chem. Educ. 1966, 43, 527; b) F. I. Luknitskii, Chem. Rev. 1975, 75, 259–289;c) E. M. Schulman, O. D. Bonner, D. R. Schulman, F. M. Laskovics, J. Am. Chem. Soc. 1976,98, 3793–3799.[2] a) H.H. Wasserman, G.M. Clark, P.C. Turley, Topics Curr. Chem. 1974, 47, 73–156; b) P. Lipp,J. Buchkremer, H. Seeles, Liebigs Ann. Chem. 1932, 499, 1–25; c) D. Krois, H. Lehner,Monatsh. Chem. 1982, 113, 1019–1024.[3] F. A. J. Meskens; Synthesis, 1981, 501–522.[4] a) S. K. Gupta, J. Org. Chem. 1976, 41, 2642–2646; b) S.A. Patwardhan, S.U.K.H. Dev,Synthesis 1974, 348–349.[5] Katalysator der Süd-Chemie AG; a) E.C. Taylor, C.-S. Chiang, Synthesis 1977, 467; b) sieheauch H. K. Patney, Synth. Comm. 1993, 23, 1523–1526.[6] V.I. Stenberg, D. A. Kubik, J. Org. Chem. 1974, 39, 2815–2816.[7] R. P. Hanzlik, M. Leinwetter, J. Org. Chem. 1978, 43, 438–440.[8] G. Schill, G. Doerjer, E. Logemann, H. Fritz, Chem. Ber. 1979, 112, 3603–3615.[9] D.P. Roelofsen, H. van Bekkum, Synthesis 1972, 419–420.[10] a) C. A. MacKenzie, J. H. Stocker, J. Org. Chem. 1955, 20, 1695–1701; b) Vu Moc Thuy, P.Maitte, Bull. Soc. Chem. Fr. 1975, 2558–2560; c) G. A. Olah, S. C. Narang, D. Meidar, G.F.Salem, Synthesis 1981, 282–283 (Nafion-H als saurer Katalysator, perfluorierte Harzsäure alsfeste „superacid“, aus dem im Handel befindlichen K-Salz mit Salpetersäure erhältlich); d) R.A. Wohl, Synthesis, 1974, 38–39.[11] W.G. Da
4. Reaktionen der Carbonylfunktion in Aldehyden, Ketonen, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten Übersicht Die Carbonylgruppe in Aldehyden 1, Ketonen 2 und Carbonsäuren 3 (R, R' Alkyl, Aryl, Heteroaryl) gehört zu den Heterodoppelbindungen:
