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Biomarcadores para la evaluación y diagnóstico del síndrome de ojo seco: una revisiónbiológicas para diagnóstico de ojo seco datan que en1990 “era pre-proteómica” donde reconocieron 10proteínas lagrimales23 entre ellas: lactoferrina, lisozima,inmunoglobulina A secretora, glicoproteína Zinc alfa2,albúmina, inmunoglobulina G, y la transferrina; quienespresentaron compromiso directo con el síndromede ojo seco23. A partir de estos hallazgos, se fueronidentificando más marcadores que podrían vincularsecon la fisiopatogenia de la enfermedad24,25, de allí que,se han desarrollado diversas formas para cuantificar ycategorizar las proteínas de la superficie ocular26.De este modo, los biomarcadores constituyen unaherramienta alternativa para diagnosticar el síndromede ojo seco, la ventaja es que puede emplear muestrasde lágrima o conjuntiva para evaluar el tejidoocular; permitiendo explicar con mayor precisiónlos subtipos de la enfermedad13, consiguiendo queel tratamiento sea cada vez más específico a cadapaciente12, al evaluar la respuesta al tratamiento desdesu aplicación. Sin embargo, su viabilidad ha sidocuestionada debido al difícil acceso, elevados costos27y el requerimiento de personal calificado para la tomay análisis de las muestras para cada procedimiento28.No obstante, los biomarcadores constituyen métodosdiagnósticos alternativos que evalúan la superficieocular permitiendo detectar con precisión la presenciao ausencia del síndrome del ojo seco, lo que podríaafectar positivamente en la calidad de vida delpaciente. Por esta razón, la presente revisión tienecomo objetivo describir los principales avances de losbiomarcadores de la superficie ocular y reconocer suaplicación clínica para el diagnóstico de ojo seco entrelos años 2013 a 2018.MetodologíaSe realizó una revisión sistemática tipo narrativa paradescribir el estado del arte, desde una perspectiva teóricasobre los biomarcadores de la superficie ocular empleadospara el diagnóstico de la enfermedad del ojo seco. Labúsqueda se llevó a cabo en las bases de datos ScienceDirect, Pubmed, Proquest y Scopus, limitándola a artículosque fueron publicados entre 2013 y 2018. La estrategiade búsqueda empleó descriptores controlados: “Dry EyeSyndrome” “biomarkers” “tear proteins” “eye proteins”seleccionados en DeCS y Pubmed, de igual manera seutilizaron operadores boolanos AND, OR y NOT.La revisión incluyó publicaciones primarias ysecundarias en idioma español e inglés, entre los años2013 a 2018, se aprobaron los diseños de investigacióndescriptivos, semiexperimentales y experimentales,artículos con uno o más de los descriptores mencionadoslos cuales fueron revisados en el título, resumen,palabras clave o introducción. Se excluyeron estudiosque mencionaran en el cuerpo del trabajo métodos talescomo citología de impresión, osmolaridad, meiboscopiay métodos tradicionales (schirmer I y II, tinción confluoresceína, Break Up Time, tinción con lisaminaverde, hilo rojo fenol), de igual manera se excluyeronartículos de revisión de literatura y metaanálisis.Figura 1. Flujograma de la búsqueda y selección de losartículos incluidos en la revisión sistemática tipo narrativa.Los resúmenes de los artículos, que inicialmentese reconocieron como potencialmente relevantesal estudio fueron evaluados por los investigadores,identificando si cumplían con los criterios de inclusiónmencionados anteriormente, para ello, cada artículofue revisado exhaustivamente y se procedió a clasificarla información en una matriz con el programa Excel,resaltando título, autor, año, propósito del estudio,proteína evaluada, aporte clínico y comentarios de losinvestigadores.La información recolectada fue analizada mediantediscusiones clínicas entre los investigadores, taldiscusión incluyó la síntesis de la información pormedio del reconocimiento de las proteínas comúnmentepresentes en el síndrome de ojo seco activo y en elcontrol de la enfermedad, se clasificaron las proteínassegún las capas de la película lagrimal (capa mucina,capa acuosa y capa lipídica) y se identificaron otrosaportes clínicos para realizar categorías amplias de lainformación.ResultadosCon base en la evidencia encontrada se construyó lasiguiente tabla, la cual reúne el nombre del biomarcador,su peso molecular, función molecular y los principalesaportes clínicos en relación con el diagnóstico delsíndrome de ojo seco.91

9226,152 Da10,942 Da19,348 Da45,421 Da15,797 Da23,718 Da15,816 Da20,011 Da30,759 Da78,182 Da29,274 Da19,250 Da16,537 Da78,458 do CD40Lipocalina-1LisozimaMetaloproteinasamatriz 9 (MMP9)25,644 Da34,259 DaZinc-alfa2-glicoproteína4043DaTNF-αen585,570 DaMucina 5ACProteínasprolina1,519,175 DaMucina 16ricas133,994 DaFactor de crecimientoepidérmicode69,367 DaPeso molecularAlbúminaBiomarcadorSíndrome de ojo seco (sos)Signo directo de inflamación subclínica, dado por un aumento en la fuga de proteínas en los vasos conjuntivales inflamados.Se ha demostrado que el aumento de la albúmina sérica en lágrimas se puede dar en ausencia de cualquier signo clínico que sugieraActividad antioxidante y chaperonainflamación o lesiones conjuntivales detectables.El aumento en la evaporación lagrimal también puede generar aumento en la albumina sérica29.Actividad reguladora de la glándula lagrimal30.Enlace de iones de calcioRegeneración corneal 31.La presencia de galectina-3 se relaciona con inestabilidad de la película lagrimal32.Unión a carbohidratosSe encuentra en epitelio corneal y conjuntival, no en glándula lagrimal24.de inflamación.Procesamiento y presentación de antígenos MarcadorConcentraciones elevadas en células conjuntivales epiteliales se asocian a síndrome de Sjögren33.Funciones inmunorreguladorasLa hiperosmolaridad de la lágrima se asoció específicamente con un incremento de la concentración34.Receptor señueloMediador de respuesta inflamatoria35.Inflamación y regeneración celular.Induce activación de células BPresente en enfermedades que cursan con inflamación crónica36.Inmunidad innata, movimiento de energía31.Inductor de la respuesta de fase agudaIndicador de deterioro de función mucoide37.Inhibe la producción de citocinas Mediador principal de cambios fisiológicos inducidos por inflamación38.inflamatorias.Contribuye a la respuesta inflamatoria.Rol en regeneración celular y protección antimicrobiana39.Promueve la inflamación de Th2 en el desarrollo del SOS.Citocina que se une y envía señales a Conduce a la progresión y gravedad de la enfermedad.través del receptor IL1RL1 / ST2Función inmunoreguladora38.Se libera en caso de daño celular y actúa como alarma39.Reducida en pacientes con SOS.Actividad inhibidora de la endopeptidasa Puede modular la respuesta contra el huésped y la respuesta inmune, demostrando que el sistema de defensa de la superficie ocular se reducede tipo cisteínaen los pacientes con SOS29.Indica aumento en los marcadores inflamatorios30.Provoca la expresión génica relacionada con el estrés celular y activa células B40.Presenta una regulación positiva en trastornos inflamatorios crónicos.CD40 receptor vinculanteDesregulación del ciclo celular por su expresión anormal.Pueden amplificar o inducir apoptosis en el SOS.La aplicación de ciclosporina ha demostrado disminuir los niveles del ligando CD4041.Ha demostrado ser un buen predictor entre el SOS con y sin Sjögren de base29.Enlace de iones de cloruroDisminuye en el ojo seco evaporativo.Posible indicador de procesos de inflamación activos30.Actividades bacteriolíticas en el SOSUnión a proteínas idénticaSu contenido disminuye en SOS, demostrando una disminución de la función de la glándula lagrimal29.Refleja procesos de inflamación activos30.Al elevarse confirma la presencia de inflamación en la superficie ocular clínicamente significativa32.No todos los pacientes con síntomas de ojo seco presentan MMP-9 elevado, lo cual podría explicar la ocasional falta de respuesta a terapiasantiinflamatorias42.Unión al colágeno, proteólisis local de la Posiblemente desempeña un papel en la ruptura de la barrera corneal.matriz extracelular y en la migración de El tratamiento con metilprednisolona y doxiciclina reduce la producción y actividad de la MMP-9.leucocitos.Aumenta en presencia de hiperosmolaridad.Aumenta a medida que progresa la severidad del SOS43.La prueba de MMP9 puede ser útil para identificar pacientes con inflamación en la superficie ocular y enfermedad autoinmune, facilitandola decisión de emplear tratamiento antiinflamatorio13.La pérdida de MUC16 afecta el comportamiento del epitelio corneal y los queratocitos por alteración de la homeostasis.Barrera protectora contra agentes Permite el aumento de la señalización en la cascada inflamatoria.infecciosos en las superficies mucosas.Se ha observado alteración en el ojo seco sin Sjögren.MUC16 soluble aumenta en la película lagrimal de pacientes con Sjögren, la cual surge para mantener la superficie ocular sana44.Hidratan la capa lagrimal y actúan como lubricante limpiador y molécula.Constituyente estructural de la matriz Su disminución puede afectar la humectabilidad de la superficie ocular.extracelularLa baja concentración se puede aumentar el estrés e inducir molestias oculares.La disminución de MUC5AC ha demostrado fallas en el mecanismo adaptativo de las células caliciformes45.Mutación o modificación postraduccional en lágrimas de pacientes con SOS12.Enlace de dominio SH3Baja regulación en SOS, particularmente en proteína rica en prolina 430.Aumento en casos de SOS, por la reducida cantidad de lágrimas en la superficie ocular36.Unión a proteínas idénticas y a proteasas Usualmente se vio reflejado en casos de SOS severo.Se ha demostrado que TNF-α inhibe la secreción de peroxidasa inducida por neurotransmisores de glándulas lagrimales de ratones46.Actividad transportadora transmembrana Aparentemente tiene un papel en el manejo de los lípidos en las secreciones de la película lagrimal29.de proteínasRegulación negativa.Función molecularTabla 1. Recopilación de la base de datos https://www.uniprot.org/ (peso y función molecular) y de publicaciones entre 2013 y 2018 (aporte clínico).Salud UIS vol. 52(2), abril-junio de 2020DOI: http://dx.doi.org/10.18273/revsal.v52n2-2020003

Biomarcadores para la evaluación y diagnóstico del síndrome de ojo seco: una revisiónDiscusiónDesde que empezaron a ser estudiados, cable y útil para identificar procesospatogénicos, procesos biológicos y la efectividad deun tratamiento15, por lo tanto, podían ser empleadospara prevenir, identificar o medir un riesgo16, asícomo diagnosticar, comprender mecanismos, evaluarla gravedad de una patología17 y monitorear laenfermedad18; es decir, que ante la presencia, ausenciao concentración elevada de algún biomarcador sepodrá detectar un estado patológico incluso antesque éste inicie, o permitirá reconocer la efectividadde un tratamiento desde las primeras etapas de suaplicación. En consecuencia, un biomarcador reducirála incertidumbre de una patología al identificar laspruebas diagnósticas que le permitirán detectar unacondición clínica, para separar adecuadamente laspersonas sanas de las enfermas19; en ese sentido, elbiomarcador tendrá sensibilidad y especificidad paradetectar una enfermedad20.Del mismo modo, los biomarcadores deben serfácilmente evaluados en la práctica clínica; estoscorresponden a proteínas medibles en fluidosbiológicos22 tales como sangre, orina, lagrima,entre otras. En el ámbito de la superficie ocular,los biomarcadores constituyen una herramientaalternativa para diagnosticar las enfermedades de lasuperficie ocular, tal como ocurre con el síndrome deojo seco, la ventaja de este fluido es que puede serfácilmente recogido, y puede emplear muestras delágrima o conjuntiva para evaluar el tejido ocular; enconsecuencia, gracias a su surgimiento se ha logradoexplicar con mayor precisión los subtipos de laenfermedad29, y ha conseguido que el tratamiento seacada vez más específico a cada paciente12, permitiendoevaluar la respuesta al tratamiento desde su aplicación.Sin embargo, su viabilidad ha sido cuestionada debidoa su difícil acceso, elevados costos27 y el requerimientode personal sumamente calificado para la toma yanálisis de las muestras para cada procedimiento28.Los primeros estudios de muestras biológicas paradiagnóstico de ojo seco datan que en 1990, se denominóla “era pre-proteómica”; sin embargo, debido a laslimitadas técnicas de la época, tan solo un poco más de10 proteínas lagrimales fueron reconocidas de maneraconfiable29, entre ellas están: lactoferrina, lisozima,inmunoglobulina A secretora, glicoproteína Zinc alfa2,albúmina, inmunoglobulina G, y la transferrina; aquienes se les vio compromiso directo con el síndromede ojo seco23. A partir de estos hallazgos, se fueronidentificando más marcadores que podrían vincularsede uno u otra forma con la fisiopatogenia de laenfermedad24,25, de manera que, se fueron desarrollandodiversas formas para cuantificar y categorizar lasproteínas de la superficie ocular26.Actualmente, persiste la dificultad para diagnosticar ycontrolar pacientes con el síndrome de ojo seco debidoa la variabilidad de los síntomas, ausencia de pruebasaltamente confiables, débiles correlaciones entrepruebas clínicas y, por tanto, afectación en la calidadde vida de los pacientes17, por ende, se hace evidente elvalor clínico de desarrollar biomarcadores específicospara el diagnóstico. Incluso, se ha demostrado que lalagrima tiene una compleja composición de proteínas,lípidos, mucinas, agua y sales, de las cuales han sidoidentificadas 1526 proteínas gracias a los análisisproteómicos, éstas se consideran menos complejasque el fluido plasmático o suero20. Por lo tanto, losbiomarcadores son indicadores vitales que permiten elestudio de la actividad de la enfermedad y la toma dedecisiones.Por lo tanto, la evidencia científica respalda el análisis delproteoma lagrimal como prometedor, dado que permiteampliar el conocimiento con relación al síndrome de ojoseco, puesto que cambios en las proteínas lagrimalesposiblemente pueden reflejar el estado de la superficieocular y de la enfermedad29, es decir, ayudarían conel proceso de diagnóstico precoz, seguimiento de laenfermedad y opciones de tratamiento30. No obstante,los procedimientos en relación con los biomarcadoreslagrimales en la actividad clínica aún están en progreso.Por su parte, autores como Bohem12 sugieren que nose deben tomar los perfiles de proteínas como unaalternativa diagnóstica sin considerar los diferentesaspectos patológicos o etiológicos de la enfermedaddel ojo seco. Por esta razón, es relevante investigarla información que proporcionan los biomarcadoresacerca del daño ocular, ya que tienen la capacidad dediagnosticar el impacto de la disfunción lagrimal en lasuperficie ocular21, evidenciando signos de inflamaciónprecoz y permitiendo la valoración temprana deaquellos casos donde las pruebas de tinción tradicionalno presentan daño evidente en la superficie, aunqueexista reporte de síntomas.Con respecto a la lisozima, es la primera proteínalagrimal reconocida47,48, se encuentra reducida enpacientes con ojo seco idiopático y con síndrome deSjögren en comparación con los controles; mientras queotros autores49 indican que su concentración no difiereen ojos secos por síndrome de Sjögren ni en síndromesde ojo seco no relacionados al Sjögren versus los93

Salud UIS vol. 52(2), abril-junio de 2020DOI: troles. Sobre la lipocalina, han indicado que esmenor en pacientes con ojo seco síndrome de Sjögren,en pacientes con ojo seco temprano hiperevaportivopero no en pacientes con ojo seco no Sjögren49, asímismo ha presentado una correlación inversa con elrompimiento de la película lagrimal50.Por su parte, la lactoferrina (transferrina) es uno de loscomponentes más abundantes en la película lagrimalsana, contribuye a los mecanismos de retención dehierro contra patógenos49 y mitiga el estrés oxidativo51;mientras que, la albúmina sérica presenta uno de loscontenidos más bajos en las proteínas lagrimales; sinembargo ambas derivan del plasma, por medio deuna filtración pasiva en los vasos52 en pacientes conlágrimas sanas, no obstante, la albúmina es un indicadorde la inflamación subclínica debido a la filtración devasos conjuntivales inflamados53. En un estudio deciento sesenta pacientes con sospecha de ojo seco deleve a moderado, en el 2013 se encontró un aumentosignificativo en la albúmina en ausencia de signosclínicos o lesiones conjuntivales, lo que indicaría quela albúmina es un indicador objetivo para evaluar losestados inflamatorios de la superficie ocular cuandono son evidentes los síntomas; mientras que el mismoestudio presentó una disminución significativa en latransferrina en pacientes con ojo seco temprano frentea los controles29, por lo tanto, al existir una disminuciónen la transferrina ocurrirá un desequilibrio de hierroen las lágrimas conduciendo al daño celular por la nounión con el hierro54, disminución que también se havisto en pacientes con ojo seco acuodeficiente55.La alteración de la galectina-3 ha sido estudiadapredominantemente en pacientes con cáncer yenfermedad inflamatoria, pero comúnmente se observaen estados patológicos de síndrome de ojo seco56, se haespeculado que la galectina-3 puede propagarse en laslágrimas de pacientes con ojo seco como consecuenciade la permeabilidad vascular y conjuntival32; estructurasincompletas de galectina-3 en casos patológicos inhibenuna variedad de procesos tales como el crecimientotumoral y la curación de heridas57.Con respecto a las interleuquinas presentan un rolimportante en la respuesta inmune adaptativa, ya que sonindispensables para la propagación de la inflamación58,se ha demostrado especialmente que IL-1β, se exacerbaen ojos con deficiencia acuosa59, y se aumenta en laproducción y activación proinflamatoria60. por su partela IL-17 aumenta su concentración en pacientes conojo seco, probablemente jugando un papel importanteen los procesos de inflamación de la superficie ocular36;adicionalmente, se ha correlacionado la puntuación94de tinción con fluoresceína corneal61 y conjuntival62,con respecto a elevadas concentraciones de IL-17sérico en pacientes con ojo seco por enfermedadinflamatoria sistémica. La presencia de IL-17 estimulala producción de MMP-9 y causa daño en el epiteliocorneal38, también se ha demostrado asociación entrela presencia de IL-6 y la producción de MMP-923. Porotro lado, se ha encontrado que en los pacientes consíndrome de ojo seco con Sjögren se compromete laIL-17 debido a la reacción inmunitaria sistémica Alocal, mientras que los ojo seco no Sjögren puedenocurrir debido a situaciones estresantes, como ladesecación de la superficie, lo que puede conducir aaumentos de las citoquinas IL-636, quien lidera en laresolución de la inmunidad innata aguda y direccionahacia una respuesta inmune adquirida; así mismo existeaumento de la IL-3363 en pacientes con ojos secos. Enconsecuencia, la diferenciación de los subtipos de ojoseco es crucial ya que algunas opciones terapéuticas seenfocan en suplementar el componente faltante de lapelícula lagrimal, mientras que algunas opciones másrecientes se orientan hacia la utilización de moléculasde tipo antiinflamatorias64.Frente al factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) einterferón-γ (IFN-γ), son citocinas presentes en larespuesta aguda que mejoran las respuestas inmunescelulares65; sin embargo, el inconveniente principalpara usar citoquinas lagrimales como marcadores, esque no existen estudios clínicos de tipo longitudinal66,lo que limita la confianza en el uso. Por otro lado, seha indicado que el TNF-α aumenta en la produccióny activación proinflamatoria60, mientras que el IFN-γaparentemente presenta un papel importante en lapatogénesis del ojo seco67, ya que esta causa apoptosisy pérdida de células de Goblet conjuntivales38, así, anteniveles aumentados de IFN-γ, el tratamiento requeridoserá inmunomoduladores de células T, tal como laciclosporina A67.Por otro lado, las MMP-9 son un predictor de la severidadclínica de la enfermedad y se le considera un marcadorclínico para monitorear pacientes68, de igual manera,se ha indicado que pacientes con ojo seco secundarioa otras enfermedades presentan una elevada actividadde MMP-970, adicionalmente aumenta en condicioneshiperosmolares y contribuye a la interrupción de labarrera corneal, incrementando sus niveles a medidaque se eleva la severidad del ojo seco13. Una de lasalternativas más específicas para medir las MMP-9 esla prueba InflammaDry que con ayuda de una soluciónreguladora y en un lapso muy corto, es capaz de detectarniveles anormalmente elevados de MMP-9 (40ng/ml omayor) en pacientes con ojo seco70.

Biomarcadores para la evaluación y diagnóstico del síndrome de ojo seco: una revisiónLa diferenciación entre cada subtipo de la enfermedadfacilita el diagnóstico y tratamiento, así la medida dela mucina MUC5AC quien es secretada por las célulascaliciformes conjuntivales, se encuentra disminuidaen el ojo seco perjudicando la humectabilidad delepitelio, dada la naturaleza hidrofílica de las mucinasque resultan de una pesada glicosilación que ayuda amantener el fluido de la superficie71, debido a que laMUC5AC tiene propiedades reológicas que ayuda acontener l

Sara-Viviana Angulo-Sánchez 1; David-Alejandro Ortiz-Avila1 Forma de citar: Angulo Sánchez SV, Ortiz Avila DA. Biomarcadores para la evaluación y diagnóstico del síndrome de ojo seco: