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ACADEMIA DE FARMACIA DE GALICIADiscurso leído en la sesión inauguraldel curso académico 2016MEDICAMENTOS, TABACO y ALCOHOLInteracciones farmacocinéticas y repercusiones clínicasILMO. SR. DR. D.RAMÓN MARTÍNEZ PACHECOAcadémico de númeroSANTIAGO DE COMPOSTELA27 de enero de 20161
ÍNDICEPreámbulo . 31. Introducción . 42. Interacciones fármaco‐tabaco . 62.1 Composición del humo del tabaco . 62.2 Componentes del humo del tabaco responsables de las interaccionescon fármacos . 72.3 Interacciones farmacocinéticas fármaco‐tabaco .102.4 Conclusiones . 163. Interacciones fármaco‐alcohol . 173.1 Absorción y metabolismo del alcohol. 203.2 Interacciones farmacocinéticas fármaco‐alcohol .213.3 Conclusiones . 264. Bibliografía . 272
PREAMBULOExcmo. Sr. Presidente de la Academia de Farmacia de Galicia,Excmas. e Ilmas. Autoridades,Excmos. e Ilmos. Sres. Académicos,Señoras y Señores:De acuerdo con el Reglamento de Régimen Interior y en virtud del ordenestablecido en él, la Academia de Farmacia de Galicia me ha encargado lalectura del discurso de Apertura del Curso Académico 2016, encargo que medispongo a cumplir con satisfacción y honrado por ello. Al reflexionar sobre lascaracterísticas de esta sesión, he reparado en el hecho de que la lectura deldiscurso de apertura es un acto único en la vida del académico. Con un ciclo de“repesca” de 25 años y, salvo acontecimientos excepcionales, no estaré encondiciones, si estoy, de afrontar un nuevo encargo. Por ello, es necesarioelegir cuidadosamente el tema y volcar sobre él todas nuestras habilidadespara hacerlo interesante.Sobre estas premisas, he seleccionado el tema “Medicamentos, tabaco yalcohol. Interacciones farmacocinéticas y repercusiones clínicas”, tema que meha interesado desde hace bastantes años, sobre el que he incidido en algunaocasión anterior y cuyo contenido está relacionado con alguna asignatura queforma parte de mi docencia. Además, considero muy conveniente que losdiscursos de apertura del año académico se centren en temas con repercusiónsocial. Si un solo escéptico de la importancia de los efectos negativos quepuede producir la combinación indiscriminada de algunos medicamentos conalcohol o con tabaco, se plantea no repetir tales combinaciones, me daré porsatisfecho. Finalmente, el tema elegido incide sobre lo que debe ser elconcepto, muy amplio, de medicina personalizada, que no ha de quedarrestringido al ámbito del polimorfismo genético en terapias antineoplásicas.3
1. IntroducciónLa combinación de tratamientos farmacológicos con el uso del tabaco o conla ingestión de bebidas alcohólicas, como se detallará más adelante, es unapráctica frecuente. Tales combinaciones, ¿tienen alguna consecuencia?¿modifican, de alguna forma, la respuesta obtenida al tratamientofarmacológico? ¿son sólo unos pocos los fármacos para los que talescombinaciones están especialmente contraindicadas?. La respuesta a éstas y aotras cuestiones similares, lleva directamente al estudio de posiblesinteracciones entre los fármacos y los componentes del humo del tabaco o delalcohol presente en las bebidas alcohólicas (Cuadro 1). La naturaleza de estasinteracciones es muy similar a la de las producidas entre fármacos, tambiéndenominadas interacciones medicamentosas, como también son similares losmétodos seguidos para su estudio.Cuadro 1Así, al igual que las interacciones medicamentosas, las interaccionesfármaco‐ alcohol y fármaco‐tabaco se suelen dividir en dos grandes grupos:interacciones farmacodinámicas e interaciones farmacocinéticas.Las de tipo farmacodinámico dan lugar a modificaciones en la naturaleza y/oen la intensidad y duración de la respuesta farmacológica a través defenómenos diversos como aditividad, sinergia, antagonismo, sensibilización,potenciación, etc. y pueden producirse directamente sobre los receptores,sobre los procesos desencadenados por activación de los receptores o biensobre otros sistemas fisiológicos encargados de contrapesar los efectosproducidos por tal activación.Las interacciones de tipo farmacocinético, en las que se centrará elcontenido de este discurso, son consecuencia de modificaciones en los4
procesos que regulan el tránsito de los fármacos a través del organismo; esdecir, absorción, distribución, excreción y metabolización (Cuadro 2).Cuadro 2Estos procesos son determinantes de la presencia y de la permanencia delfármaco en sus lugares de acción que, habitualmente, están estrechamentecorrelacionadas con las concentraciones de fármaco en sangre, plasma o suerosanguíneo de fácil acceso y medida. Las interacciones más frecuentes seproducen en las etapas de absorción y de metabolización, más sensibles aalteraciones farmacocinéticas y que afectan, respectivamente, a labiodisponibilidad (cantidad de fármaco absorbido y velocidad de absorción) y alaclaramiento (parámetro primario de la eliminación) de los fármacos. Así, unamayor biodisponibilidad producirá un aumento de concentraciones de fármacoen sangre y, generalmente, una mayor intensidad de efectos. Por el contrario,un aumento en el aclaramiento del fármaco, reducirá su presencia en sangre y,con ella, un efecto menos intenso y/o duradero.Una vez presentados estos principios básicos, procederé a abordar ladescripción de las características de las principales interacciones de losfármacos con el humo del tabaco y con el alcohol.5
2. Interacciones fármaco‐tabacoA pesar de las frecuentes campañas antitabaco y de las fuertes restriccionesen las zonas en que está permitido fumar, recogidas en la Ley de Prevención delTabaquismo de 2005 (1), se estima que en España hay aún alrededor de 11milones de fumadores. Este dato encaja sensiblemente con los resultados de laEncuesta Europea de Salud en España, que cifra en un 24% el porcentaje defumadores entre los adultos de nuestro país. Estas tasas se sitúan en la zonamedia‐alta de los paises de nuestro entorno y han experimentado unareducción de alrededor del 6% en el último lustro (2).Hoy está bien documentado que fumar es causa de importantes incrementosen las tasas de morbilidad y mortalidad, relacionados con patologíasrespiratorias, cardiovasculares y neoplásicas (3, 4).En esta situación, resulta fácil adelantar que son muchos los fumadores quereciben tratamiento farmacológico y que, por lo tanto, están expuestos a losefectos de posibles interacciones fármaco‐humo de tabaco que,mayoritariamente, son consecuencia de procesos de inducción de variossistemas enzimáticos implicados en la eliminación de numerosos fármacos yque, en algunos casos, son también responsables de efectos procarcinógenos(4, 5, 6) (Cuadro 3).Cuadro 32.1.Composición del humo del tabacoEl humo del tabaco es un aerosol constituído por una fase gaseosa, querepresenta alrededor del 95% de su peso y una fase de partículas sólidas ensuspensión, que supone el 5% de su peso (4) (Cuadro 4).6
Cuadro 4En la fase gaseosa, además de los gases atmosféricos, se han detectadoalrededor de 500 compuestos entre los que se encuentran benceno y ácidocianhídrico, de toxicidad bien conocida, monóxido de carbono y amoníaco.La fase sólida contiene más de 4000 compuestos de los que la nicotina es elcomponente principal, a la que acompañan otros alcaloides y una larga serie desustancias liposolubles, conocidas genéricamente como alquitranes o TAR porel acrónimo anglosajón, de la que forman parte hidrocarburos aromáticospolicíclicos, N‐nitrosaminas, aminas aromáticas y metales pesados comocadmio, cromo, plomo y níquel (4, 7, 8, 9).Fumar da lugar a una absorción variable (dependiente de la profundidad y laduración de la aspiración del humo) a nivel bucal y pulmonar de numerososcomponentes del humo del tabaco, que son responsables tanto de los efectoscarcinogénicos como de las interacciones con diversos fármacos (10).2.2.Componentes del humo del tabaco responsables de la interacción confármacosEntre los componentes del humo del tabaco que han mostrado una mayorincidencia sobre las interacciones fármaco‐tabaco, cabe destacar las siguientes:a) Hidrocarburos aromáticos policíclicos (Cuadro 5)Su presencia en el humo del tabaco se debe a una combustión incompletade diferentes compuestos orgánicos presentes en el tabaco y son responsablesde un importante efecto inductor de varios enzimas del sistema citocromo P‐450, que es el mayor complejo enzimático implicado en el metabolismo de losfármacos (11). En concreto, la isoforma CYP 1A1, presente a nivel pulmonar yplacentario, aunque interviene en la metabolización de un número reducido de7
fármacos, es la principal responsable de la actividad procarcinogénica del humodel tabaco. En este sentido, se ha podido establecer una estrecha correlaciónentre los niveles de inducción de CYP 1A1 y el riesgo de padecer cancer depulmón, con una fuerte incidencia de polimorfismo genético (12, 13, 14).Cuadro 5Sin embargo, en el tema que nos ocupa, la inducción metabólica másimportante afecta a la subfamilia CYP 1A2 y, en menor medida, a otrasisoformas como la CYP 2E1 que, como se verá más adelante, experimenta unefecto inductor mucho más acusado por el consumo continuado de alcohol.La isoforma 1A2 interviene en el metabolismo de numerosos fármacos porprocesos de demetilación y de hidroxilación (15, 16, 17). En lo que se refiere ala forma 2E1, únicamente se ha demostrado este efecto a nivel hepático ypulmonar en ratones. Es importante señalar que la actividad de CYP 2E1 esclaramente mayor en hombres que en mujeres (18, 19).Adicionalmente, los hidrocarburos aromáticos policíclicos provocan unanotable inducción de otros grupos de enzimas conocido como glucuronosiltransferasas del sistema microsomal hepático, implicadas en procesos deconjugación de algunos fármacos con el ácido glucurónico (20, 21).b) Nicotina (Cuadro 6)Es el principal alcaloide presente en el humo del tabaco y el mayorresponsable de la adicción al tabaco. Aunque, clásicamente, se postuló laexistecia de un efecto de auto‐ inducción metabólica de la nicotina poractivación de otra subfamilia la CYP 2A6 del citocromo P‐450, hoy parecedemostrado que el aclaramiento de nicotina es menor en fumadores que en nofumadores, lo que descarta el efecto inductor enzimático del alcaloide.8
Además, los tratamientos con nicotina para abandonar el uso del tabaco, noproducen efecto inductor alguno en el metabolismo de fármacos. Por lo tanto,parece claro que los efectos de inducción de la nicotina sobre enzimas delcitocromo P450, en concreto de la subfamilia 2E1 se produce, casiexclusivamente, a nivel cerebral. Esta especifificidad permitiría explicar lascomplejas relaciones dosis‐efecto observadas con la nicotina (7, 22 ,23).Cuadro 6c)Monóxido de carbono (Cuadro 7)Actúa como inhibidor metabólico con intensidad dependiente de suconcentración. Aunque tradicionalmente se atribuyó esta actividad a un efectoinespecífico de hipoxia, hoy es generalente aceptado que este efecto inhibidorafecta a enzimas específicos. El principal problema, para extraer conclusionessobre el efecto del monóxido de carbono, es que la mayor parte de los estudiosdisponibles en este campo se han llevado a cabo in vitro y utilizandoconcentraciones de CO muy superiores a las propias del humo del tabaco (24).Por otra parte, en fumadores se han observado niveles claramente superioresde carboxihemoglobina a los habituales en no fumadores, que favorecerían lahipoxia.Cuadro 79
d) Metales pesados (Cuadro 8)Algunos de los metales pesados presentes en el humo del tabaco, enespecial el cadmio, producen un efecto de inhibición metabólica sobre la formaCYP 2E1. Sin embargo, hay que destacar que, los datos disponibles al respecto,se han obtenido con concentraciones de cadmio unas 20 veces superiores a laspresentes en el humo del tabaco. Sin embargo, no debe olvidarse que losfumadores crónicos pueden acumular en su organismo cantidades importantesde cadmio, ya que su eliminación del organismo se produce de formaextremadamente lenta. (25).Cuadro 82.3.Interacciones farmacocinéticas fármaco‐tabacoLos efectos de inducción metabólica de los hidrocarburos aromáticospolicíclicos, vía citocromo P‐450 son, sin duda, los más importantes de loscomentados previamente y permiten adelantar que las principalesinteracciones del tabaco con fármacos son de tipo farmacocinético.10
Cuadro 9No obstante, se han descrito algunas interacciones farmacodinámicas(Cuadro 9) que tienen su origen, casi exclusivamente en la acción estimulantede la nicotina (14). Entre ellas, las más conocidas producen unos nivelesreducidos de sedación y de somnolencia en pacientes fumadores que recibentratamiento con benzodiacepinas (26) y la reducción del efecto analgésico deopiáceos en pacientes fumadores, que requieren dosis mayores para alcanzarniveles adecuados de analgesia. Además, la nicotina, a través de la liberaciónde catecolaminas, produce una estimulación simpática responsable de unmenor efecto antihipertensivo y de reducción de frecuencia cardiaca de beta‐bloqueantes en fumadores (14). Por último, cabe señalar el hecho, en principiosorprendente, de que las tasas de fumadores en pacientes esquizofrénicostriplican las de la población general, lo que pone de manifiesto la
2.1. Composición del humo del tabaco El humo del tabaco es un aerosol constituído por una fase gaseosa, que representa alrededor del 95% de su peso y una fase de partículas sólidas en suspensión, que supone el 5% de su peso (4) (Cuadro 4).
